Mary Steenburgen wurde am 8. Februar 1953 in Newport, Arkansas (USA) geboren. Sie war von 1980-1990 mit dem Schauspieler Malcolm McDowell verheiratet, mit dem sie 1 Tochter (Lily Amanda, geb. 1981) und 1 Sohn (Charles Malcolm, geb. 1983) hat. Seit 7. Oktober 1995 ist sie mit dem Schauspieler Ted Danson verheiratet.
Für ihre Rolle als Ehefrau von Paul LeMat in Jonathan Demmes Komödie "Melvin und Howard" (1980) erhielt sie den begehrten Oscar als beste Nebendarstellerin. Die Tochter eines Eisenbahnarbeiters besuchte zunächst das Hendrix College in Conway, Arkansas, wo ihr der Schauspiellehrer riet, nach New York zu ziehen und ihre Ausbildung dort fortzusetzen.
Nach zwei Jahren im Neighborhood Playhouse entdeckte Jack Nicholson sie am Empfang des Casting-Büros von Paramount Pictures in New York. Er gab ihr ein Drehbuch, war beeindruckt von ihrem Vortrag und schickte sie zu Probeaufnahmen nach Hollywood. Schon bald darauf spielte sie neben Nicholson einen Part in dem schrägen Western "Der Galgenstrick" (1978). Diese Rolle markierte den Beginn ihrer Filmkarriere.
Die Rolle der Clara in "Zurück in die Zukunft III" nahm sie an, weil ihre Kinder absolute Fans des ersten Teiles waren. Mary Steenburgen ist eng mit der Familie des Ex-US-Präsidenten Bill Clinton - er stammt auch aus Little Rock - befreundet.
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